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PEG衍生物在ADC Linker中的应用

2023-03-10

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抗体偶联药物（Antibody–Drug Conjugates，ADC）是生长较快的抗癌药物之一，它由单克隆抗体和小分子细胞毒药物通过连接子偶联而成（Fig 1. A），兼具了抗体药物的高特异性靶向能力及古板小分子细胞毒药物的强效杀氨慎用。其通过单克隆抗体与肿瘤细胞外貌的抗原特异性识别，通过细胞内吞作用进入细胞，随后在溶酶体中降解释放出细胞毒素，从而导致靶细胞凋亡（Fig 1. B）。目前，全球规模内已有14个ADC药物陆续获批上市，上百个ADC处于差别的临床研究阶段。

Fig 1 ADC结构及作用机制[1]

连接抗体和细胞毒药物的linker是ADC中的重要组成部分，linker的设计与选择关于ADC药物的宁静性和有效性至关重要。ADC linker设计中要害的考量因素包括：1. 在血液循环中坚持高稳定性；2. 可实现在目标组织中高效释放小分子毒素；3. 具有一文定水性，制止ADC聚集体的爆发。凭据小分子毒素的释放机制，大大都ADC药物使用的linker可分为两类：可切割和不可切割linker。[2]
PEG linker在ADC 的开发中应用广泛，ADC linker中引入PEG间隔子会对ADC的特性爆发影响：

1. 调理物理化学性质，例如平衡小分子毒素的疏水性、增加溶解性、提高DAR值、减少ADC的聚集。

2. 改善药效学特性，例如可影响小分子毒素的释放效率，从而影响疗效。

3. 优化药代动力学特性，例如改变ADC的清除率、提高半衰期、改变生物漫衍等。

许多已上市或处于临床研究阶段的 ADC药物都使用了PEG linker，例如，已上市药物Zynlonta®（loncastuximab tesirine，Fig 2）和 Trodelvy®（sacituzumab govitecan，Fig 3）。

Fig 2 loncastuximab tesirine [3]

Fig 3 sacituzumab govitecan [4]

 

使用种种双官能化的PEG linker，能够简单、快速地与差别结构组合形成差别类型的ADC linker，同时可实现定点偶联。别的，多分支PEG衍生物的使用不但可以增加载药量，并且可以构建承载多个差别毒素的 ADC分子，为新一代ADC药物的开发提供支持。

意大利贵宾会官网科技专注于ADC Linker的研发，提供具有种种活性基团的高纯度PEG linker，连续助力您的研发项目开发。意大利贵宾会官网科技期待与您相助！

References:
[1] Tsuchikama K, An Z. Antibody-drug conjugates: recent advances in conjugation and linker chemistries. Protein Cell. 2018;9(1):33-46.
[2] Giese MW, Woodman RH, Hermanson GT, Davis PD. Chapter 9 The Use of Uniform PEG Compounds in the Design of ADCs.  Chemical Linkers in Antibody-Drug Conjugates (ADCs): The Royal Society of Chemistry; 2022. p. 286-376.
[3] Furqan F, Hamadani M. Loncastuximab tesirine in relapsed or refractory diffuse large B-cell lymphoma: a review of clinical data. Ther Adv Hematol. 2022;13:20406207221087511.
[4] Syed YY. Sacituzumab Govitecan: First Approval. Drugs. 2020;80(10):1019-25.

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